详解 CAR-T 免疫细胞疗法：治愈癌症不是梦？

齐山

         详解 CAR-T 免疫细胞疗法：治愈癌症不是梦？

2014 年 6 月，只有 19 名员工的 KITE 生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽 1 亿 3 千万美金！仅仅过了两个月，同样不到 20 人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功地一次性融资 1 亿 3 千万美金，这样 JUNO 一年之内已经融资超过 3 亿！
0 O: @- h4 C( o% W0 ^      
这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫 CAR-T 的技术，一项也许能治愈癌症的技术。
/ i0 i! G& P( E* n9 Y2 D4 P( \2 p  V
什么是 CAR-T?
6 E' }* m$ R$ C  C. ~3 n      
# N; ~, E* x* S* _) aCAR-T，全称是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是最近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
7 l+ z/ i! P+ k9 ~      
- y, x' V+ M( Q4 V% D) y9 MCRA-T 治疗简单来说分为 5 步

1. 从癌症患者自己身上分离免疫 T 细胞。
7 b3 v1 n2 D9 J# o) r
2. 利用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤的细胞，并且同时激活 T 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，普通 T 细胞立马华丽变身为高大上的 CAR-T 细胞。它不再是一个普通的 T 细胞，它是一个带着 GPS 导航，随时准备找到癌细胞，并且发动自杀性袭击，与之同归于尽的「恐怖分子」T 细胞。

4 \+ J: T) G. Z1 t/ G, Y/ w3. 体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个 CAR-T 细胞，往往患者体形越大，需要的细胞越多。
9 J: g. N1 w. w8 d8 V  g2 u
4. 把扩增好的 CAR-T 细胞输回患者体内。
( L6 F3 v/ v$ r5 }( ~. R  j
5. 严密监护患者，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面会解释），然后就搞定收工。

5 s& I0 ]6 N3 _/ x图 CAR-T 的制备

& L/ ]) I) ^4 i  {2 y4 [: I当然这是非常简单化的说法，事实上 CAR-T 疗法每一步都有很多问题，技术门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的小公司如此受大家追捧。

以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，成功的目标都是「延长患者的寿命」、「提高患者生活质量」、「把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病」，描述抗癌药物有效的指标是「1 年生存率」、「5 年存活率」等。
. f( V. i% S; o0 ]$ J8 [3 N" U
' y! F; I" D" r' j2 y% M比如我前面提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec），它让 BCR-ABL 突变慢性白血病患者「5年生存率」从 30% 一跃到了 89%，这是个惊人的数字和进步。
+ e. |; O% @7 F" u* ^, ]( }4 k
但是大家也要注意到，这并不是 89% 的患者被治愈了，只是说 89% 的患者活了超过 5 年。我前面没有告诉你的是这 5 年中这 89% 的患者不少还能检测到癌细胞，只是被控制住没有被爆发，我也没告诉你很多患者停药以后，癌症又会复发。

因此，在以往，药厂 、政府、医生，没有任何人会不切实际地提出把「治愈癌症」作为目标。
5 y8 c; J. ]. t
2 ?- X# J7 n. e! s, WCAR-T：以治愈癌症为目标
4 v0 G' x" Y, l, D6 a! ?5 |; {, L         
  I- F1 W% u  W4 X' O7 b最早接受 CAR-T 治疗的是 30 位白血病患者。他们并不是普通的白血病患者，而是已经尝试了各种可能的治疗方法，包括化疗、靶向治疗，其中 15 位甚至进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，于是他们成了第一批吃 CAR-T 这个螃蟹的人。
: X& Y9 A$ q' k9 h- c      
" q  U. d4 E/ J% I' X" n$ Z3 u结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27 位患者的癌细胞在治疗后完全消失！20 位患者在半年以后复查，体内仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已经存活了 3 年，复查体内仍然没有任何癌症！

这个小女孩叫 Emily Whitehead，非常活泼、漂亮，已经成了CAR-T疗法代言人，还在专门网站介绍和癌症抗争的点点滴滴。
! r7 V  e5 H1 u1 U- O

图 Emily Whitehead

如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母，亲眼看着她在死亡的边缘被救回，恢复到完全健康的、活蹦乱跳的样子，心情是什么样的吗？我们太需要这样的惊喜、这样的奇迹，来鼓舞无数人迎难而上，继续和癌症斗争。
5 w5 M: u1 L. b( T
CAR-T 真的治愈癌症了吗

由于 CAR-T 在临床使用才两年左右时间，它是不是能彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑、前无来者的。我们应该耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待 CAR-T 带来更多的好消息。

! G9 |7 I6 G1 X) Y# h- X% lCAR-T 也不是完美的，患者接受 CAR-T 疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫「细胞因子释放综合征」。产生的原因是 T 细胞在杀死其他细胞比如细菌、病毒的时候，会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。
: w9 Q# R$ w; h; F, b
这在临床上就是炎症反应，平时我们扁导体发言等就和这个有关。由于 CAR-T 杀癌细胞实在是太快太有效了，于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。
) B; Q5 w$ A- E# N
* n3 u) s/ A" e) `! X; k临床表现就是患者超高烧不退，如果控制不好，很有可能就就不过来了。这就是为什么我说 CAR-T 的最后一步是严密监护患者，这其实非常关键。
6 u; e" l$ W& Q; h- A( ]: l$ M2 r
由于没有准备，早期接受 CAR-T 的几个患者都曾经高烧到长时间昏迷不醒，型号后来使用抗炎药物都控制住了。如果当时患者死了，可能 CAR-T 就要拖后好多年了。当然现在临床上经验已经丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都是完全可以控制住了。

  V4 ^4 Y" I& o$ y: HCAR-T 目前在部分白血病和淋巴癌的治疗中效果非常好，但现在实体瘤里面的测试进展相对缓慢，整个科研界、只要借和医学界艘密切关注，也投入了大量人力、财力，希望能有更多好消息。
6 R5 o1 V$ z6 s- j1 \5 \
链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 9SqbCoepLGGXQWa5#rd